重症感染治疗改进思路：从延长输注到 TDM

引言

β-胺类青霉素为时间段依赖性功效制剂，评价本类功效制剂的 PK/PD, T＞MIC 是重要参数。扩大渗透到时间段的方法有 3 种：1. 增加剂量；2. 缩短给毒药间期；3. 该线口服时间段：包括延时口服（如该线 3 h 口服）和月份口服（如月份 24 h 口服）[1]。本文重点介绍，近年来研究工作发表的有关 该线口服可值得注意最佳化β-胺类青霉素病人诊治染病的原先循证证据和毒药理学经验。

β-胺类青霉素该线口服值得注意的毒药理学获益

1. 值得注意增加 T＞MIC 愈来愈具经济效益

与传统观念口服形式或与增加给毒药次数相比，该线口服能获取愈来愈多 T＞MIC，愈来愈具经济效益 [2]。

2. 值得注意增加血液到组织的分散流速

制剂进入血液循环后，通过各种生理屏障向组织转运，到达作用部位。功效制剂在染病部位的电导率决定了其和功效活性的时间段尺度。研究工作相比较该线口服值得注意增加β-胺类类制剂从血液到组织的分散流速 [3]。

德赛：与 30 min 口服相比，美罗培南 3 h 口服增加制剂从血液到组织的分散流速

3. 值得注意增很高很高血压丧命不确定性

著名的 DALI 研究工作仅限于了 10 个东欧国家设为 211 由此可知诊治染病很高血压，接受哌拉西林/他唑巴坦或美罗培南病人。研究工作相比较，与连续不断口服相比，该线β-胺类类制剂口服值得注意增加下溃疡染病很高血压 30 天存活率 (86% VS 57%，P = 0.012) [4]。尤其是在 SOFA 满分 ≥ 9 的诊治染病很高血压，与连续不断口服相比，该线β-胺类类制剂口服值得注意增加毒药理学治愈率 (增加有约 2 倍) 和增很高丧命不确定性 (增很高有约 2/3)[5]。

另外一项荟萃分析通过检索系统 PubMed 和 Scopus 检索系统，共五设为 14 项研究工作 (1229 由此可知很高血压)，结果都只说明与连续不断口服相比，该线β-胺类类制剂口服值得注意增很高胸腔染病的丧命不确定性 (RR = 0.50[95%CI: 0.26–0.96] )[6]。

4. 值得注意增加很高血压毒药理学治愈率

一项检索系统 PubMed，EMBASE 和 Web of Science 检索系统的 Meta 分析相比较，与连续不断口服相比，月份口服β-胺类类制剂值得注意加强 ICU 下溃疡染病很高血压的毒药理学治愈率 (RR = 1.177 [95% CI :1.065–1.300])，同时值得注意增加诊治染病很高血压 (APACHE II ≥ 20 或 SAPS II ≥ 52) 的毒药理学治愈率 (RR = 1.162；95%CI: 1.042–1.296)[7]。

一项队列研究工作设为 194 由此可知红冠真单胞菌染病的诊治很高血压，分别接受哌拉西林/他唑巴坦该线口服或连续不断口服病人，其研究工作近期，病人诊治染病 (APACHE II ≥ 17) 该线口服β-胺类类制剂值得注意加强毒药理学HRS [8]。

β-胺类青霉素该线口服的适用很高血压

1. 下溃疡诊治染病很高血压

2019 年法国人和诊治自然科学总会/法国人毒药学和病人总会 (SFAR/SFPT) 上发布的《最佳化β-胺类类制剂病人诊治染病范本》（以下缩写范本）之中强烈表示同意：对于 下溃疡-诊治染病很高血压，延揽换用β-胺类类制剂该线口服 (或月份口服)，以加强毒药理学治愈率 [4]。

美国政府 IDSA 也有相似延揽表示同意，2016 年 HAP/VAP 范本之中指出：应基于 PK/PD 最佳化功效病人，初始经验性病人 HAP/VAP 换用β-胺类类制剂适合该线口服。

2. 脓毒症休克染病很高血压

诊治脓毒症很高血压是否换用β-胺类类制剂月份口服，历经 BLING-I/II/III/BLISS 一系列研究工作追寻。

2013 年推展的 BLING-I 研究工作是一项前瞻性、随机双盲的初步试验之中者试验之中，研究工作相比较与连续不断口服相比，月份口服β-胺类类制剂，β-胺类类制剂的血红素电导率超过 MIC 的比由此可知值得注意增加，分别为 81.8% VS 28.6%, P = 0.001[9]。BLING-II 研究工作有利于扩大样本比例，却出现了阴性结果，分析缘故可能是由于设为难免需甲状腺替代病人的脓毒症很高血压 [10]。

接下来进行的 BLISS 研究工作，是一项前瞻性、双该之中心、连续性随机对照试验之中，共五有 140 由此可知很高血压，BLISS 试验之中结果与 BLING-I 研究工作相似，重原先证明了月份口服的值得注意加强效果 [11]。随后推展的 2 次 Meta 分析结果均对上述正确性进行了试验之中者 [11-12]。2019 年的 BLING-III 毒药理学 III 期 RCT 研究工作，预计设为 7000 由此可知诊治脓毒症很高血压，将对再次口服方法进行定论 [13]。

因此《范本》之中强烈表示同意：对于脓毒症休克很高血压，延揽换用β-胺类类制剂该线口服 (或月份口服)，以加强毒药理学治愈率。

3. 之中风素质满分很高诊治染病很高血压

《范本》之中都只强烈表示同意：对于 之中风素质满分很高的诊治染病很高血压，延揽换用β-胺类类制剂该线口服 (或月份口服)，以加强毒药理学治愈率。

2019 年 SFAR/SFPT 范本之中延揽换用β-胺类类制剂该线口服的适用致病菌类型包括：1. 非发酵阴性菌；2. 很高 MIC 致病菌。 毒药理学应用之中，牢固时间段长、牢固性好的β-胺类类制剂愈来愈适合用于该线口服病人。不同类型β-胺类类功效制剂，换用该线口服对比连续不断口服加强其 T＞MIC 达标概率，较强值得注意相异。具体体现在毒药理学上，2018 年 Lancet 的 Meta 分析相比较化合物青霉烯和酶抑制剂复合制剂该线口服，可以值得注意增很高脓毒症很高血压丧命不确定性；而该线丙二酸口服，对于增很高脓毒症很高血压丧命无统计学相异 [12]。

β-胺类青霉素该线口服的病人制剂检测（TDM）

对β-胺类类制剂进行 TDM 都只较强众多毒药理学获益。首先，是愈来愈准确。通过 TDM 可以愈来愈准确监测β-胺类类制剂该线口服病人诊治染病的血毒药电导率。其次，是愈来愈安全。TDM 控制功效制剂渗透到量，有效控制功效制剂的毒性，增加同时确保安全性。最后，通过 TDM，保障安全前提，相应电导率实现延缓耐毒药目标。

专家表示同意，对危诊治染病很高血压、肾健康人增加的很高血压、肥大很高血压、肾功能不全很高血压、老年很高血压、囊性纤维化很高血压愈来愈适合出台 TDM。任何轻微/危及生命的染病、解剖部位相异导致不同制剂电导率存在相异的染病、染病源控制不佳的染病等染病类型也适合出台 TDM。

专家表示同意，①病人区间/指数平直，②制剂毒性可致住院、人口为129人破损或丧命，③必要剂量相应与毒药理学参数关系不清楚，④血红素电导率与毒药理学或毒性密切相关，⑤剂量和毒药理学不可必要预想，⑥毒药代物理性质信息不可预想的制剂出台 TDM 监测 [14]。毒药理学之中表示同意出台 TDM 的β-胺类类制剂包括培南、美罗培南等化合物青霉烯类，丙二酸类和青霉素青霉素 [15]。

目前，TDM 在不同东欧国家执行情况不一致，多数处于起步阶段，很少 ICU 出台 TDM 来教导β-胺类类制剂。未来，多该之中心、随机对照 TDM 研究工作/范本正在推展或制订。

请注意

1. 西山军明明等. β胺类青霉素不同口服方法研究工作进展 [J]. 之中国毒药理学毒药理学杂志, 33(6), 2017, P570-573.2. Lodise TP, et al.Pharmacotherapy.2006;26(9):1320-1332.3. Lee LS, et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2010 No68(3):251-8.4. Guilhaumou R, et al. Crit Care. 2019 Mar 29;23(1):104.5. Mohd H. Abdul-Aziz,et al.J Antimicrob Chemother.2016;71:196–2076. Falagas ME,et al.Clin Infect Dis. 2013;56(2):272-82.7. Lee YR,et al.Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2018 Apr;43(2):155-1708. Lodise TP Jr, et al. Clin Infect Dis.2007;44(3)：357-63.9. Dulhunty JM,et al.Clin Infect Dis.2013;56(2)：236-44.10. Dulhunty JM,et al.Am J Respir Crit Care Med. 2015 Dec 1;192(11)：1298-30511. Abdul-Aziz MH, et al. Intensive Care Med. 2016 Oct;42(10):1535-1545.12. Vardakas KZ,et al.Lancet Infect Dis. 2018 Jan;18(1)108-12013. Lipman J, et al. Crit Care Resusc. 2019 Mar;21(1)：63-68.14. Sime FB, et al. Ann Intensive Care. 2012 Jul 28;2(1):35.15. Muller A, et al. Drugs. 2018 Mar;78(4)439-451.