重新组建促逆转录感染疗法（combination antiretroviral therapy， cART）能高效抑制HIV-1在病患者外周血里的感染载量进而更大某种程度上延缓癌症病患者的寿命，但HIV-1隐匿坎（latent reservoir）的普遍存在使得感染在巩固的用药用药阻碍下仍力图小规模感染（persistence），所以如何彻底扫除HIV-1隐匿坎已成为也就是说皮肤病癌症的首要障碍。持续发展科学研究医护人员积极参与HIV-1表征皮肤病（functional cure）的方法，主旨通过不同途径逐步增加并终于扫除体外感染隐匿坎，从而使得病患者在里止cART后，感染载量能得不到长期遏制而不引发好似。这其里最具潜力的方法之一被称作“shock and kill”，即通过开发和不应用高效低毒的隐匿逆转因子（latency reversing agents， LRAs）转录隐匿坎线粒体里的HIV-1前感染（provirus），使得有规律状态的隐匿坎线粒体都能终于大量镜像感染，利用致线粒体病变效不应（cytopathic effects， CPEs）及免疫；也终于力图伤并扫除。
然而，科学研究挖掘出被获得欣慰的LRAs虽然能在体外和体外系统官能转录隐匿的HIV-1，但隐匿坎线粒体并没能得不到增大。换言之，所谓依靠LRAs以增加隐匿坎的策略普遍存在理论和/或不应用上的严重不足。不久的科学研究挖掘出，HIV-1隐匿感染的线粒体普遍存在一套特有的必要以抵促炮弹，从而安定了感染隐匿坎的普遍存在。因此，寻求HIV-1如何转录线粒体通道以减低其活到官能（viability），以及如何缔造此种转录，对于促使构建“shock and kill”表征皮肤病策略至关最重要。
近来，Science Advances网络发表了英国俄亥俄佐治亚理工学院Wexner医学里心Jian Zhu讲师设计团队的科技成果Inhibition of Polo-like kinase 1 (PLK1) facilitates the elimination of HIV-1 viral reservoirs in CD4+ T cells ex vivo（第一作者 Dawei Zhou）。科学研究挖掘出，线粒体活到及线粒体周期转录激酶Polo-like kinase 1（PLK1）对于HIV-1巩固隐匿感染线粒体以免受炮弹起到决定官能转录作用。
作为线粒体有丝分裂最重要的“哨点”分子结构（checkpoint），PLK1在非分裂线粒体里的功能，尤其是投身于转录线粒体活到与促凋亡方面同样引人关注。Jian Zhu设计团队挖掘出，HIV-1通过初始感染（de novo infection）和隐匿转录（reactivation from latency）两种感染镜像方式之外能显着减低PLK1在HIV-1天然靶线粒体——原代CD4+ T线粒体里PLK1的受体表达量，同时挖掘出HIV-1 Nef受体投身于了PLK1的受体上调。科学研究医护人员促使阐明了Nef可通过绑架胞内phosphoinositide 3-kinase（PI3K）和aurora kinase A（AURKA）频谱通道上调PLK1的受体低水平。在此不久科学研究证明，HIV-1介导的PLK1受体低水平减低得益于促进了受体的SUMO解构（SUMOylation），同时抑制了谷胱甘肽解构（ubiquitination）以及受体酶上皮细胞（proteasome）投身于的降解。SUMO解构PLK1引发入核并在核内聚集，安定并减低受体低水平的同时也增强了线粒体活到频谱（cell survival signaling）。
在此改进，科学研究医护人员挖掘出通过用药拮促PLK1以及敲低PLK1表达之外能系统官能促进HIV-1诱导的线粒体死亡，而在其会HIV-1镜像的线粒体里，PLK1的拮促与敲低之外没造成显着线粒体死亡。此相比之下PLK1的普遍存在阻碍了HIV-1镜像所诱发的CPEs，而缔造此种阻碍，感染力图系统官能地诱导线粒体炮弹。促使的科学研究表明，利用LRAs以转录隐匿的HIV-1，PLK1的用药拮促都能显着增大HIV-1阴官能病患者外周血有规律CD4+ T线粒体（primary resting CD4+ T cells，此为HIV-1隐匿坎的主要据点）里感染隐匿坎的用量（reservoir size）。综上所述，PLK1在HIV-1投身于减低隐匿线粒体生存官能，抵促线粒体死亡，安定隐匿坎方面起到最重要的转录作用，而拮促PLK1则可系统官能特别设计HIV-1隐匿坎线粒体的扫除，这对今后促使围绕HIV-1表征皮肤病科学研究起到了积极的指导作用。
众所周知，虽然HIV-1不是一种典型的致胃癌感染（oncovirus），但癌症病患者由于病毒感染，易诱发产生众多癌症定义官能胃癌症（AIDS-defining cancers， ADCs）比如佩波西官能疾病（Kaposi sarcoma， KS）、原发官能里枢神经霍奇金（primary central nervous system lymphoma， PCNSL）、非霍奇金霍奇金（non-Hodgkin lymphoma， NHL）等，以及有数肺胃癌（lung cancer）、肝胃癌（liver cancer）、口腔胃癌（oral cancer）、胃癌（ cancer）等在内的非癌症定义胃癌症（non-ADCs， NADCs）。科学研究挖掘出绝大部分上述胃癌症伴随有PLK1的异常上调，而PLK1邻近地区已作为最重要的胃癌症用药途径来来进行胺研发和临床干预。因此，本科学研究的另一个亮点在于阐明了对于癌症病患者，重新组建PLK1胺与cART来进行用药的潜在近期与最重要意义。期望情况下PLK1胺一方面都能缔造HIV-1隐匿线粒体抵促炮弹的固有必要，特别设计隐匿坎线粒体的扫除，另一方面也会遏制胃癌症的加剧与蔓延，起到一箭双雕之功效。因此，今后的科学研究不应偏重体外实验室及临床试验中（clinical trials），评量PLK1胺与cART重新组建使用的系统官能官能。
英国俄亥俄佐治亚理工学院Wexner医学里心病理系Jian Zhu讲师为本文通讯作者。访问学者科学研究员Dawei Zhou为本文第一作者。马萨诸塞大学波士顿分校Wei Zhang，哈佛附属医院丹娜—法伯胃癌症科学研究所Jun Qi以及诺华（剑桥）生物医学科学社会科学院Jay Bradner投身于合作关系。
类似出处：
View ORCID ProfileDawei Zhou, View ORCID ProfileTsuyoshi Hayashi, Maxime Jean, et al.Inhibition of Polo-like kinase 1 (PLK1) facilitates the elimination of HIV-1 viral reservoirs in CD4+ T cells ex vivo.Science Advances 15 Jul 2020:Vol. 6, no. 29, eaba1941DOI: 10.1126/sciadv.aba1941
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